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Der lange Weg zu wirksamen Medikamenten

Forscher konnten bereits ein paar Schwachstellen des neuen Coronavirus aufdecken. Bis sich daraus wirksame und sichere Medikamente für die Behandlung entwickeln, dürfte aber noch einige Zeit vergehen.

Weltweit sind Wissenschaftler dabei, nach Ansatzpunkten für einen Wirkstoff gegen SARS-CoV-2 zu forschen. In der Regel dauert die Entwicklung eines neuen Medikaments bis zur Zulassung mehrere Jahre. Sie suchen daher nicht nur nach neuen Wirkstoffen, sondern nehmen auch Medikamente ins Visier, die bereits zur sicheren Behandlung von anderen Krankheiten zugelassen sind. Um ein Medikament zu finden, muss der Kreis der Kandidaten eingeschränkt werden. Interagiert eine Substanz mit einem Schlüsselprotein des Virus, ist dies ein erster Hinweis. Mehrere solcher Schlüsselproteine, die für die Vermehrung des Virus wichtig sind, wurden bereits identifiziert. Ein Beispiel: Da sich Viren nicht allein vermehren können, kommt es darauf an, das eingeschleuste Erbgut an der Reproduktion zu hindern. Gelänge es, ein dabei entscheidendes Protein zu blockieren, ließe sich die Vermehrung unterbrechen.

Die Vermehrung des Virus stoppen

DESY-Forscher und Biophysiker Alke Meents und sein Team fahndeten unter Tausenden von bereits existierenden Wirkstoffen nach jenen, die die virale RNA-Vermehrung hemmen. Dazu nutzten sie eine Wirkstoff-Datenbank mit 5.700 Substanzen, die bereits zugelassen sind oder zumindest bereits den klinischen Zulassungsprozess begonnen haben.

„Wir haben als erstes Zielprotein die SARS-CoV-2-Hauptprotease ausgesucht“, sagt Meents. Sie zählt zu den wichtigsten Proteinen, die das Virus zu seiner Vermehrung in der Zelle benötigt. Das Virus programmiert die Zelle so um, dass es neben seinem Erbgut eine lange Proteinkette produziert, die viele für die Vermehrung wichtige Bausteine enthält. Damit die Proteine ihre Funktion für das Virus erfüllen können, muss ein Enzym - die Hauptprotease - diese Kette an 11 verschiedenen Stellen in kleinere Proteine zerschneiden. „Wir suchen einen Wirkstoff, der das sogenannte aktive Zentrum der Hauptprotease blockiert.“ Dazu haben die Forscher das Enzym in großen Mengen produziert und in mehr als 10.000 einzelnen Versuchen mit nahezu jedem der 5.700 Wirkstoffe kristallisiert. Im Anschluss konnten die Wissenschaftler an der Synchrotronstrahlungsquelle PETRA III von DESY die dreidimensionalen Strukturen der Proteine bestimmen und herausfinden, welcher Wirkstoff an das Schlüsselenzym bindet.

Gefunden haben sie 43 Verbindungen. „Wir haben einige Strukturen identifiziert, die man für die weitere Medikamentensuche benutzen kann. Diese werden wir publizieren und der Allgemeinheit zur Verfügung stellen“, so Meents. Die identifizierten Substanzen werden nun beim Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin in Zellkulturen auf ihre antivirale Aktivität getestet. Nach vorläufigen Erkenntnissen bewirken sieben der Substanzen eine Hemmung der Virus-RNA-Vermehrung auch in der Zellkultur. Eine Substanz erscheint dabei besonders interessant, auch weil sie eine geringe Zytotoxizität aufweist. Sie schadet einer gesunden Zelle also kaum und kann in hohen Konzentrationen verabreicht werden – ein Erfolg. Der große Glückstreffer unter den bereits zugelassenen Medikamenten war jedoch nicht dabei. „Wir haben zwar einige neue Strukturen gefunden, die die Vermehrung der viralen RNA in der Zellkultur unterdrücken. Ein Medikament allerdings, das schon zugelassen ist und das wir in den nächsten Monaten gegen SARS-CoV-2 einsetzen könnten, haben wir nicht entdeckt“, berichtet Meents.

Inzwischen arbeitet man an der Optimierung. Dabei geht es um chemische Modifikationen, um eine bessere Bindung, geringere Zytotoxizität und höhere Selektivität zu erreichen. Zuvor haben Forscher der Universität Hamburg am Computer berechnet, wie die Moleküle aussehen müssen, damit sie besser binden. Die im Labor synthetisierten Substanzen werden wieder im DESY getestet. Ein wichtiges Ergebnis erwähnt Meents nur nebenbei: „Auch wenn das eine Medikament noch nicht auf dem Markt ist, konnten wir die Methoden wie die Messung, Computeranalyse und Auswertung automatisieren, sodass die Suche nach einem Wirkstoff bei einer möglichen neuen Epidemie künftig wesentlich schneller läuft.“

Hoffnung auf Antikörpertherapie

Noch ist kein Impfstoff gegen SARS-CoV-2 auf dem Markt, einige befinden sich allerdings in der klinischen Prüfung. Selbst wenn wir einen oder gar mehrere zugelassene Impfstoffe hätten, ist nicht gesagt, dass diese auch bei allen älteren Menschen wirken würden. Denn auch das Immunsystem altert und es könnte sein, dass einige Menschen trotz aktiver Impfung keinen Impfschutz entwickeln. Für diese Patientengruppe wäre eine passive Impfung hilfreich, denn wenn das eigene Immunsystem versagt, also keine eigenen Antikörper gebildet werden können, hat man die Möglichkeit, synthetische Antikörper zu verabreichen. Diese wären auch eine Option bei schweren Krankheitsverläufen von COVID-19: Sie wären sofort wirksam, senken die Viruslast und könnten den Krankheitsverlauf mildern.

Mit der Antikörpertherapie hat sich der Virologe Luka Cicin-Sain, Leiter der Abteilung Immunalterung und Chronische Infektionen vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI), intensiv befasst. Gemeinsam mit Partnern hat er Tausende von Antikörpern getestet. Sie wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, das Spike-Protein von SARS-CoV-2 zu binden und das Virus zu hemmen. Cicin-Sain hat mit seinem Team mehrere Kandidaten identifiziert, die SARS-CoV-2 wirksam neutralisieren und die Aufnahme in die Zellen verhindern. Daraus wurden die besten Kandidaten für klinische Studien ausgewählt.  

Sogenannte monoklonale Antikörper sind im Immunsystem aktive Proteine, die immer nur an eine einzige Stelle an das Zielmolekül binden. Die Therapie mit monoklonalen Antikörpern bedeutet, dass diese dem Patienten direkt verabreicht werden, wobei der Antikörper das Virus erkennt, sich daran bindet und es neutralisiert. Eine Antikörpertherapie ist länger wirksam als eine normale Medikamentengabe. „Dieser eine Antikörper ist vielversprechend, um daraus eine Passivimpfung zu entwickeln. Die Kollegen sind dabei, ihn so aufzubereiten, dass man ihn für klinische Studien nutzen kann“, sagt Cicin-Sain. Vorher stehen allerdings noch Tierstudien an, die erst genehmigt werden müssen. Mit dem Beginn von klinischen Studien der Phase I rechnet er erst Anfang des nächsten Jahres. Ende 2021 könnte, wenn alles gut geht, eine entsprechende Antikörpertherapie auf dem Markt sein.

Supercomputer screenen Moleküle

Das Jülicher Institut für Neurowissenschaften und Medizin, Computational Biomedicine verwendet gemeinsam mit mehreren Kooperationspartnern im EU-Projekt EXSCALATE4CORONAVIRUS die Rechenpower von Supercomputern, unter anderem vom Jülich Supercomputing Centre, um Medikamente gegen die Proteine zu suchen, die für das Coronavirus überlebenswichtig sind. Mit Hilfe dieser virtuellen Screenings, also systematischer Tests in Kombination mit biochemischen und phänotypischen Hochdurchsatz-Screenings, können innerhalb weniger Wochen Milliarden von Molekülen gegen ausgewählte Ziele evaluiert werden.

Der gesamte Prozess ermöglicht die schnelle Identifizierung aktiver und sicherer Moleküle, die in Tiermodellen und klinischen Studien getestet werden. „Bisher haben wir rund 10.000 Moleküle gescreent, die aus ausgewählten Bibliotheken unserer Kooperationspartner sowie aus unserer Initiative „Drug-Box“ stammen. Wir haben auch öffentlich zugängliche Bibliotheken und diejenigen von verschiedenen Pharmaunternehmen, beispielsweise fünf Millionen Moleküle von Merck, gescannt. Abhängig von den verschiedenen beteiligten Supercomputern können wir 200 bis 2.000 Moleküle pro Computerknoten pro Sekunde verarbeiten“, erklärt Giulia Rosetti, die eine Juniorprofessur für Computerbasierte Molekulare Wissenschaft am Forschungszentrum Jülich innehat. Aus den experimentellen Tests hat sich mindestens ein Kandidat herauskristallisiert, der gegen SARS-CoV-2-Virus eingesetzt werden könnte. „Das Mittel Raloxifen erwies sich in unseren Tests als „aktiv". Demnächst wird es der klinischen Prüfung unterzogen“, sagt Giulia Rosetti. Es werden aber auch polypharmakologische Ansätze verfolgt, bei denen die Kombination von Raloxifen mit anderen Arzneimitteln untersucht wird, um eine zielgenaue Therapie gegen das Virus zu etablieren.

Weitere Informationen auf unserer Sars-CoV-2-Sonderseite

20.10.2020 , Ines Landschek

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