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Krebsforschung

Eine neue Chance gegen Krebs?

Die Immuntherapie wird als große Hoffnung gefeiert, um die Krankheit bald deutlich besser behandeln zu können.

Wer eine Lösung verstehen will, sollte vorher das Problem begreifen. So auch beim Krebs und bei der sich anbahnenden neuen Therapieform, die den Ärzten womöglich eine wirklich wirksame Waffe gegen die Krankheit an die Hand gibt. Daher zunächst ein Gedankenexperiment: In einer Kleinstadt ist eine Diebesbande unterwegs. Die Polizei erfährt gerade noch rechtzeitig von der Bedrohung, hat aber nur vage Informationen: Alle Mitglieder der Bande seien männlich und hätten braune Haare. Weil die Zeit drängt, nehmen die Sicherheitskräfte alle braunhaarigen Männer der Stadt fest – und können die befürchteten Einbrüche trotzdem nicht sicher verhindern, denn einer der Täter kann sich im letzten Moment zufällig die Haare gefärbt haben.

„Chemotherapie ist sehr unspezifisch undihre Erfolge halten sich in engen Grenzen“ Rienk Offringa

So, wie die Polizei im Gedankenspiel vorgeht, bekämpfen Ärzte heute den Krebs. Die Chemotherapie etwa, mit der weltweit viele Millionen Patienten im Jahr behandelt werden, hat ein ähnlich grobes Auswahlraster wie die Haarfarbe bei Menschen: Das Chemotherapeutikum greift besonders diejenigen Zellen an, die sich häufig teilen. Damit erwischt es die meisten Krebszellen. Doch auch andere Zellen im Organismus teilen sich oft, darunter die Zellen in den Haarwurzeln, im Darm und des Immunsystems. „Chemotherapie ist sehr unspezifisch, dementsprechend groß sind die Nebenwirkungen. Und die Erfolge halten sich in engen Grenzen“, sagt Rienk Offringa, Leiter des Bereichs Molekulare Onkologie von gastrointestinalen Tumoren am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). Die anderen beiden etablierten Therapieoptionen gegen Krebs – die operative Entfernung des Tumors und auch die lokale Bestrahlung – seien zwar auf eine Körperregion konzentriert, doch auch sie zerstörten gesundes Gewebe und ließen alle zirkulierenden und im Körper verstreuten Krebszellen außen vor.

Wie tausende Mediziner, Chemiker und Biologen in aller Welt forscht Offringa auf einem noch jungen Feld, das verspricht, endlich eine gezielte Waffe gegen den Krebs hervorzubringen: die Krebsimmuntherapie. Wie der Name schon sagt, bindet diese Therapie das körpereigene Immunsystem oder einige seiner Mechanismen ein. Der große Vorteil dabei ist, dass die immunologischen Prozesse, mit denen die Forscher arbeiten, hochselektiv sind. Auf diese Weise könnten Tumorzellen im ganzen Körper erstmals gezielt angegriffen werden.

<b>T-Zellen</b> gehören zu den weißen Blutkörperchen und sind Teil der Immunabwehr. Das T im Namen steht fürden Thymus, das Organ, in dem sie ausreifen. Bild: Juan Gärtner/Fotolia

In einem besonders vielversprechenden Teilbereich der Krebsimmuntherapie stehen die sogenannten T-Zellen im Zentrum. Sie erkennen körperfremde Zellen und greifen sie an oder alarmieren andere Immunzellen. Ein Tumor jedoch besteht aus körpereigenen Zellen, die zwar durch Mutationen verändert sind, aber nicht so stark, dass T-Zellen sie als fremd erkennen. Um das zu ändern, haben Forscher zwei verschiedene Wege gefunden.

<b>Immuntherapie</b> Krebszellen entstehen durch Mutationen, die etwa ein bestimmtes Merkmal der Zelloberfläche verändern. Werden T-Zellen mit einem dazu passenden Rezeptor ausgestattet, erkennen sie die Krebszellen und töten sie. Bild: ML/MDC

Einerseits kann man von außen versuchen, das Immunsystem, insbesondere die T-Zellen, dazu zu bringen, den Krebs anzugreifen. Dafür lassen sich beispielsweise bestimmte Antikörper verabreichen. Sie blockieren einen hemmenden Signalweg im Immunsystem, der auch Checkpoint genannt wird. Dadurch lösen sie gewissermaßen eine Bremse: Die Immunzellen sind nun enthemmt und gehen gegen kleinste Abweichungen bei den eigenen Körperzellen vor. Damit treffen sie vor allem: den Tumor. An diesem Mechanismus forschen nicht nur Universitäten und Forschungszentren intensiv, auch Pharmaunternehmen engagieren sich mit Hunderten Millionen Euro. Der nahliegende Grund: Sie hoffen, damit später Geld verdienen zu können. Denn die Antikörper, die das Immunsystem stimulieren, sind für jeden Menschen gleich. Damit ließe sich eine gezielte Therapie preiswert am Fließband herstellen.

Rienk Offringa vom DKFZ geht in seiner Forschung noch einen Schritt weiter. Er zielt nicht darauf, die hemmenden Signalwege im Immunsystem zu blockieren, sondern diejenigen Signalwege zu fördern, die das Immunsystem aktivieren. Diese stimulierenden Faktoren sind bislang noch weniger gut erforscht als die Checkpoint-Hemmstoffe – aber wenn es gelingt, sie zu aktivieren, sind sie womöglich deutlich wirkungsvoller. Offringa erklärt das am Beispiel eines Autos: „Wenn ich von der Bremse gehe, kann es schneller fahren oder zumindest losrollen. Wenn ich aber aufs Gaspedal drücke, ist das viel wirkungsvoller: Dann macht es einen Satz nach vorn.“

Der zweite Weg, wie T-Zellen bei der Immuntherapie genutzt werden können, ist wesentlich spezifischer: Man entnimmt dem Patienten Blut und gewinnt daraus einige seiner T-Zellen. Im Labor stattet man diese Zellen mittels genetischer Veränderungen mit einem sogenannten tumorspezifischen Rezeptor aus und vermehrt sie. Zurück im Körper kann die kleine Armee veränderter T-Zellen den Tumor erkennen und ihn zerstören. Allerdings klingt das einfacher als es ist, denn die größte Herausforderung für die Wissenschaftler liegt derzeit in der Suche nach geeigneten Strukturen auf den Tumorzellen – Tumormerkmalen, auf die sie die T-Zellen ausrichten können. Wenn sie nämlich Strukturen wählen, die auch auf gesunden Zellen vorkommen, greifen die T-Zellen auch gesundes Gewebe an, der Vorteil einer gezielten Therapie wäre dahin.

Mehrere Arbeitsgruppen am Max-Delbrück- Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz- Gemeinschaft (MDC) und der Charité in Berlin konzentrieren sich aus diesem Grund auf Tumormerkmale, die aus Mutationen hervorgehen, also zufälligen Genveränderungen. Das ist naheliegend, denn Mutationen sind ursächlich für die Tumorentstehung und aus diesem Grund allein in Krebszellen zu finden.

„Genomanalysen werden heute immer besser, schneller und erschwinglicher“Wolfgang Uckert

„Auf den ersten Blick ist das sehr aufwendig und teuer, weil jeder einzelne Patient gewissermaßen eine maßgeschneiderte Therapie bekommt“, sagt der Molekularbiologe und Gentherapeut Wolfgang Uckert von der Humboldt-Universität zu Berlin, der als Gastwissenschaftler am MDC forscht. „Das Tumorgenom muss analysiert werden, um die Mutationen zu finden, die für T-Zellen ein geeignetes Ziel darstellen.“ Aber Uckert ist überzeugt, dass diese sogenannte mutationsspezifische Therapie im klinischen Alltag umsetzbar ist: „Die molekularbiologischen Methoden werden immer besser und erschwinglicher. Vor knapp 15 Jahren hat es noch Millionen Dollar gekostet und Jahre gedauert, das erste menschliche Genom zu entschlüsseln. Dann waren es Wochen und Tausende von Dollar. Heute sind es Tage und nur noch mehrere Hundert Dollar.“

Zusammen unter anderem mit Matthias Leisegang von der Charité, der ebenfalls am MDC arbeitet, hat Uckert von Mäusen entnommene T-Zellen bereits erfolgreich gegen Mutationen ausgerichtet, die auch bei einigen Hautkrebspatienten zu finden sind. Eine Therapie mit diesen T-Zellen hat hocheffizient gegen Tumore gewirkt, ohne Nebenwirkungen.

Grundlegend für diese Erfolge war die Entwicklung eines Tiermodells. Das bedeutet, die Wissenschaftler haben Mäuse mit einer bestimmten genetischen Ausstattung gezüchtet. Die Behandlung einer Tumorerkrankung in diesen Tieren ermöglicht es, genau die Tumormerkmale zu finden, die auch im Patienten ein effektives Ziel für T-Zellen darstellen. Denn: „Nicht alle umprogrammierten T-Zellen wirken gut gegen den Tumor. Es ist wichtig, die T-Zellen mit dem richtigen tumorspezifischen Rezeptor zu versehen, damit sie wirksam sind. Welche das mit hoher Wahrscheinlichkeit sind, lässt sich mit unserem Tiermodell beurteilen“, sagt Matthias Leisegang. Für die Forschung ist das Tiermodell daher enorm bedeutsam: Es zeigt den Forschern und womöglich später auch Ärzten, mit welchem Therapieansatz sie auf dem richtigen Weg sind.

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