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aus der Forschung des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen

Ein Diabetes-Medikament für die Alzheimer-Therapie

Warum sollte ein Mittel gegen Diabetes auch bei der Alzheimer-Demenz wirksam sein? Es sei schon länger bekannt, dass zwischen beiden Krankheiten ein Zusammenhang besteht, erklärt Dr. Sybille Krauß vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Bonn. So hätten Menschen mit Diabetes vom Typ 2 ein erhöhtes Risiko, an der Altersdemenz zu erkranken. Außerdem beeinflusse das Diabetes-Medikament Metformin einen biochemischen Signalweg, der nicht nur auf den Zuckerstoffwechsel einwirkt. Über diesen Signalweg könnte Metformin auch der krankhaften Veränderung eines Proteins namens Tau entgegenwirken, das bei Alzheimer eine zentrale Rolle einnimmt.

Foto Dr. Krauß
Sybille Krauß bei Zellkultur-Experimenten im Labor. Foto/Grafik: DZNE.

Charakteristisch für die Alzheimer-Erkrankung sind Ablagerungen von abnorm verändertem Tau-Protein im Gehirn. Das Tau-Protein bindet normalerweise an Bestandteile des Zellskeletts und spielt unter anderem beim Stofftransport im Zellinnern eine wichtige Rolle. Wie viele Proteine trägt auch Tau chemisch gebundene Phosphatgruppen.

Das Tau-Protein bei der Alzheimer-Erkrankung

Bei der Alzheimer-Erkrankung allerdings ist Tau zu stark mit solchen Phosphatgruppen bestückt. Dadurch löst es sich vom Zellskelett, lagert sich in Form fädiger Molekülstrukturen in der Zelle ab und kann somit seine normalen Funktionen nicht mehr ausüben. Dies schädigt die Nervenzellen und verursacht letztlich ihr Absterben.

Die Zahl der Phosphatgruppen auf dem Tau-Protein regulieren Enzyme. Das Enzym Protein-Phosphatase 2A (PP2A) ist normalerweise dafür zuständig, Phosphatgruppen vom Tau-Protein zu entfernen. Bei der Alzheimer-Erkrankung ist PP2A nicht aktiv genug, so dass zu viele Phosphatgruppen an das Tau-Protein gebunden bleiben und es zur Bildung von Tau-Fibrillen kommt. Metformin, so vermuteten die Wissenschaftler, könnte die Aktivität von PP2A wieder anheben. „Bisher gibt es noch kein Medikament auf dem Markt, das bei der Bildung von Tau-Aggregaten ansetzt“, erklärt Krauß.

Metformin wirkt anders als gedacht

In Zusammenarbeit mit Forschern des Max-Planck-Instituts für Molekulare Genetik in Berlin zeigte Sybille Krauß in Experimenten mit Nervenzellen aus dem Gehirn von Mäusen, dass eine Behandlung mit Metformin den Phosphatgehalt der Tau-Proteine tatsächlich verringert.

Der Wirkmechanismus war allerdings überraschenderweise völlig anders als ursprünglich vermutet: Metformin wirkt direkt auf das Enzym PP2A und verlängert seine Lebensdauer. Die Phosphatase wird – wie jedes andere Protein auch – früher oder später durch einen speziellen Mechanismus abgebaut. Metformin verringert diesen Abbau, so dass das Enzym länger wirksam sein kann.

Metforminanwendung im Mausmodell

Die nächste Frage war, ob das Mittel im lebenden Organismus den gleichen Effekt haben würde. Eine erste positive Antwort darauf ergab sich bei gesunden Mäusen, denen das Medikament mit dem Trinkwasser verabreicht wurde: Die Tau-Proteine in ihren Hirnzellen hatten tatsächlich einen geringeren Gehalt an Phosphat, als dies bei unbehandelten Tieren der Fall war.

Nun wollen die Wissenschaftler nachweisen, dass die Behandlung auch krankhafte Tau-Ablagerungen verhindern würde. "Wir führen derzeit Versuche mit Metformin in verschiedenen Alzheimer-Mausmodellen durch", sagt Krauß. "Klinische Studien wären natürlich als nächster Schritt wünschenswert. Ich denke aber, dass wir zunächst die Ergebnisse der Tierexperimente abwarten sollten", so die Forscherin.

Klinische Studien in naher Zukunft

Bei diesen Experimenten arbeitet Krauß mit Kollegen zusammen, die zusätzlich überprüfen, ob sich die Gedächtnis- und Lernleistung der Alzheimer-Mäuse unter dem Einfluss des Medikaments verbessert. Wäre das der Fall, ließe sich daraus schließen, dass die Bildung von Tau-Fibrillen nicht nur eine Begleiterscheinung, sondern eine – behandelbare – Ursache der Demenz sein könnte.

Den Beginn klinischer Studien hält die Forscherin frühestens in einigen Jahren für möglich. Dabei sei es natürlich ein großer Vorteil, dass Metformin als zugelassenes Medikament bereits seit langer Zeit eingesetzt wird. Während viele Medikamente in klinischen Studien daran scheitern, dass sie vom Körper nicht richtig aufgenommen und verarbeitet werden oder dass sie zu starke unerwartete Nebenwirkungen haben, sind diese Schwierigkeiten bei Metformin nicht zu erwarten.

Joachim Czichos

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