Den Prionen auf der Spur

Neurodegenerative Erkrankungen treten meist spontan auf, haben in seltenen Fällen aber auch einen genetischen Ursprung. Die Wahrscheinlichkeit ihres Ausbruchs nimmt mit dem Alter stark zu. Durch unsere gestiegene Lebenserwartungund den demografischen Wandel sind die sozialen und wirtschaftlichen Folgen dieser Erkrankungen enorm. Leider stehen bislang noch keine geeigneten Medikamente zur Verfügung, die einen fortschreitenden Verlauf aufhalten können.

Professor Dr. Ina Vorberg und ihre Arbeitsgruppe untersuchen die Mechanismen, die den sogenannten Prionerkrankungen zugrunde liegen. Diese werden auch Transmissible Spongiforme Enzephalopathien (TSE) genannt und führen zu tödlichen schwammartigen Veränderungen im Gehirn. Ihre infektiösen Eigenschaften unterscheiden TSE von anderen Erkrankungen, bei denen es zu Missfaltungen körpereigener Proteine kommt.

Experten nehmen an, dass es sich bei Prionen um eine neuartige Klasse von Krankheitserregern handelt: Anders als bei Bakterien oder Viren ist ihre Erbinformation nicht in einer Nukleinsäure wie der DNA oder RNA verschlüsselt, sondern in Form von speziell gefalteten Proteinaggregaten. Diese vermehren sich im Wirt durch die Umfaltung des körpereigenen Proteins in die krankmachende Form. Die Forscher haben nun zwei Modelle entwickelt, um den gefährlichen Erregern auf den Leib zu rücken.

Ein Protein als Krankheitserreger

„Prion“ bezeichnet nur die fehlgefaltete, krankmachende Form des normalerweise löslichen Prionproteins (PrPC). Dieses Prionprotein wird im gesamten Körper hergestellt, seine Funktion ist jedoch noch nicht hinreichend aufgeklärt. „Das Prionprotein faltet sich manchmal spontan in eine krankmachende Form (PrPSc). Aber auch Mutationen im PrP-Gen können dazu führen, dass das Prionprotein fehlgefaltet wird. Aggregate dieser Proteine führen bei Kontakt mit dem korrekt gefalteten PrP zu dessen Umfaltung“, erklärt Ina Vorberg. „Man nimmt an, dass die entstehenden Proteinaggregate schließlich in kleinere Einheiten zerlegt werden und so wiederum andere Zellen infizieren und sich im Gehirn ausbreiten können.“

Wie genau ihre Ausbreitung abläuft, wissen die Forscher nicht. Und auch nicht, wie sie sie aufhalten können. Weil Prionen vor allem aus Protein bestehen, lassen sie sich auch nicht mit den herkömmlichen Methoden zerstören, mit denen Bakterien oder Viren inaktiviert werden. „Im Labor arbeiten wir daher mit Natronlauge und verwenden ein spezielles Sterilisationsverfahren, um Prionen unschädlich zu machen“, sagt Vorberg.

Selbst die Artengrenze ist keine unüberwindbare Barriere

Prionen können auch auf einen anderen Organismus übertragen werden. Zwischen Menschen geschieht dies unter natürlichen Umständen nicht. Zu einer Übertragung kann es aber bei der Transplantation von infiziertem Gewebe oder der Gabe von Hormonen kommen, die aus Prion-infizierten menschlichen Geweben isoliert wurden. Erreger der bovinen spongiformen Enzephalopathie machen sogar vor der Artengrenze nicht halt. Obwohl es sich um eine Erkrankung bei Rindern handelt, haben sich in der Vergangenheit Menschen mit ihr angesteckt.

„Die Patienten haben die BSE-Erreger vermutlich mit der Nahrung aufgenommen. Prionen überleben die Verdauung im Magen-Darm-Trakt und können von dort aus über das lymphatische System und die peripheren Nerven das Gehirn befallen“, sagt Vorberg. Zwischen verschiedenen Arten dauert die Übertragung zwar sehr lange, weil sich die Prionproteine unterscheiden, ist aber dennoch häufig möglich. Haben die fremden Prionen im neuen Organismus erst einmal das wirtseigene Prionprotein erkannt und zur Falschfaltung gebracht, lösen sie eine Kettenreaktion aus: Im Wirt bilden sich immer mehr Prionen, die zum Tod der Wirtszellen und schließlich des gesamten Organismus führen.

Ein Prionprotein bildet verschiedene Erreger-Stämme

Obwohl es in einem Organismus nur ein Prionprotein gibt, kennen die Wissenschaftler inzwischen mehr als 20 verschiedene Erregerformen, die als einzelne Stämme isolierbar sind. „Den Ursprung der unterschiedlichen TSE-Stämme erklären wir uns damit, dass ein lösliches Prionprotein nicht nur in eine falsche Form umgefaltet werden kann, sondern dass verschiedene Prionprotein-Aggregate entstehen können, die sich in ihrer Faltung geringfügig unterscheiden. Die Erbinformation wäre dann in der spezifischen Faltung des Proteinaggregats ‚kodiert’“, erklärt Ina Vorberg.

Jeder einzelne Erregerstamm besitzt spezifische Eigenschaften, befällt zum Beispiel bestimmte Gehirnregionen und löst eine eigene Form von TSE aus. Woran die TSE-Stämme ihre Zielzellen erkennen und wie genau sie sich darin vermehren, möchten die Forscher um Ina Vorberg herausfinden. Sie vermuten, dass die Aufnahme in die Zelle, die sogenannte Endozytose, eine wichtige Rolle bei der Umfaltung des Prionproteins in die falsche Form spielt. „Um herauszufinden, ob und in welchem Ausmaß die Endozytose für die einzelnen TSE-Stämme von Bedeutung ist, schalten wir in infizierten Zellen gezielt bestimmte Endozytose-Wege aus“, sagt Vorberg. „Dazu verwenden wir entweder chemische Hemmstoffe oder blockieren einzelne Transportwege durch siRNA. Danach untersuchen wir, ob sich die Erreger noch vermehren und ausbreiten können.“

Aufklärung der Mechanismen ebnet den Weg für neue Therapien

Ähnlich wie bei Prionerkrankungen kommt es auch bei Parkinson oder anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu Ablagerungen körpereigener Proteine. Häufig finden sich diese Proteinaggregate im Zytosol, also direkt im Zellinneren, oder im Zellkern. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass verschiedenste Proteinaggregate von einer Zelle freigesetzt werden und in die nächste Zelle eindringen können. Hier lagern sie sich dann mit den gleichen löslichen Proteinen zusammen und falten sie um. „Dieses Verhalten erinnert an die Vermehrung von Prionen in einem infizierten Gewebe“, erklärt Vorberg. „Uns interessiert, welche Aggregattypen sich vermehren und ausbreiten können, wie ihre Zerteilung in kleine infektiöse Einheiten abläuft und wie sie dem Abbau durch die natürliche Qualitätskontrolle der Zelle entgehen.“

Besonders der Weitergabe-Mechanismus der Proteinaggregate ist von Interesse, da der Transport solch großer Komplexe bisher noch völlig unklar ist. Und da auch andere krankmachende Proteinaggregate Prion-ähnliche Merkmale zeigen, kann die Erforschung der Prionen selbst die Behandlung der häufigen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder Huntington vorantreiben.

Andreas Fischer