Was Strukturbiologie und Wundheilung verbindet

Wie schaffen es Krankheitserreger eigentlich, die Abwehrbarrieren des menschlichen Körpers zu überwinden und den Organismus zu befallen? Dieser Frage geht das Team um Professor Dr. Dirk Heinz im Bereich Strukturbiologie des HZI nach. Dabei analysieren die Forscher mit Hilfe von Röntgenstrukturanalyse, Kernresonanzspektroskopie oder Massenspektrometrie die Strukturen so genannter Virulenzfaktoren aus pathogenen Mikroorganismen. Virulenzfaktoren sind spezielle Proteine, die Bakterien herstellen, um in Wirtszellen einzudringen und sich dort auszubreiten. „Die Analyse von Proteinen, die am Infektionsgeschehen maßgeblich beteiligt sind, spielt für uns eine besondere Rolle. Wir schauen uns den genauen Aufbau dieser Proteine
an, da die atomar aufgelöste Struktur eines Proteins sehr viel über seine eigentliche Funktion verrät“, so Heinz.

Er und seine Mitarbeiter untersuchen die Virulenzfaktoren einer ganzen Reihe von humanpathogenen Bakterien, Viren und Pilzen. Dazu gehören auch bakterielle Erreger wie Listerien. Aus verdorbenen Nahrungsmitteln gelangen Listerien über die Darmzellen in den Körper. Dabei dient ihr Oberflächen-Protein Internalin A als „Schlüssel“. Mit ihm interagieren sie mit dem Protein E-Cadherin, das sich auf den menschlichen Darmzellen befindet. Auf diese Weise verschaffen sie sich Eintritt in den Organismus und können sich anschließend über das Blut im Körper ausbreiten.

Mäuse sind im Gegensatz zum Menschen über diese Route nicht empfänglich für Listerien-Infektionen. Warum das so ist, haben die HZI-Forscher mit Hilfe vergleichender Strukturanalysen des E-Cadherins von Mensch und Maus herausgefunden: Das E-Cadherin der Maus unterscheidet sich in seiner Struktur etwas von dem menschlichen E-Cadherin. Das Internalin A der Listerien kann daher nicht an das E-Cadherin der Maus binden, weshalb Mäuse gegenüber dem Eindringen von Listerien immun sind.

Da Tiermodelle wie Mäuse in der medizinischen Forschung eine wichtige Rolle spielen, haben Heinz und sein Team den Versuch unternommen, das Internalin A der Listerien so zu verändern, dass es an das E-Cadherin der Mäuse binden kann. So können auch Mäuse von Listerien befallen werden. Da sie die Struktur des E-Cadherins der Maus bereits kannten, gelang es den Strukturbiologen mit nur zwei Mutationen im Listerien-Genom einen für Mäuse pathogenen Listerien-Stamm herzustellen. “Wir wollen nicht nur Strukturen analysieren, sondern auch möglichst einen direkten Mehrwert generieren. Über die Internaline konnten wir mit Hilfe der Strukturbiologie ein neues Tiermodell für humane Listeriose entwickeln. Langfristig sollen die Ergebnisse unserer Forschung die Grundlage für die Entwicklung neuer Wirkstoffe und Diagnostika schaffen“, so Heinz.

Mit einer neuen Studie geben die HZI-Forscher gleich noch ein Beispiel: Ein weiteres Oberflächen-Protein der Listerien ist das so genannte Internalin B. Dieses ahmt einen Wachstumsfaktor nach und interagiert mit dem humanen Rezeptor Met, der unter anderem an Wundheilungsprozessen beteiligt ist. Die Forscher stellten fest, dass zwei im Versuch künstlich dicht zusammengelagerte Internalin B-Moleküle zu einer verstärkten Aktivierung des Met-Rezeptors führen. Heinz: „Dadurch würde der Prozess der Wundheilung ebenfalls verstärkt werden. Diese Ergebnisse könnten für die medizinische Unterstützung von Wundheilungsprozessen von großer Bedeutung sein - vor allem auch was schlecht heilende Wunden anbelangt, die sehr behandlungsintensiv sind. Wir kommen hier also von der Invasionsbiologie zur Wundheilung – das ist auch möglich mit Strukturbiologie.“ Die Gesundheitsforschung werde von strukturbiologischen Erkenntnissen über biomedizinisch bedeutende Proteine und Nukleinsäuren profitieren, ist Heinz überzeugt. Seit kurzem ist der Bereich Strukturbiologie des HZI assoziiertes Mitglied im künftigen europaweiten Forschungsnetzwerk für integrierte strukturbiologische Infrastrukturen (INSTRUCT). Als europäisches Zentrum für Proteinproduktion liefert das HZI Proteine aus Säugetier- und Insektenzellen unter Anwendung neu entwickelter Technologien, die die Forscher bereits im Rahmen der Helmholtz-Plattform „Protein Sample Production Facility“ entwickelt haben.

Und innerhalb der Helmholtz-Gemeinschaft ist das HZI federführend an einer neuen Initiative beteiligt: Auf dem Campus des Deutschen Elektronen-Synchrotron DESY in Hamburg-Bahrenfeld soll das Zentrum für strukturelle Systembiologie (CSSB) entstehen, wo biologische Strukturen mit extrem leistungsstarken Photonenquellen untersucht werden können.