STAR macht die Ratte für die Genforschung attraktiv

Seit mehr als 100 Jahren werden Ratten als Labortiere eingesetzt. Über 500 Rattenstämme wurden gezüchtet, die für verschiedene Volkskrankheiten wie Bluthochdruck, Arthritis oder Diabetes besonders anfällig sind. Sie werden benötigt, um die Physiologie von Krankheiten zu untersuchen und um Wirkung und Verträglichkeit neuer Arzneimittel zu erproben. Solche homogenen Zuchtlinien erleichtern auch die Identifizierung von krankheitsrelevanten Genen, und kennt man die Gene bei der Ratte, fällt es leichter, sie auch beim Menschen zu finden. Dafür müssen die Variationen im Erbgut zwischen den Rattenstämmen ebenso detailliert analysiert werden, wie das mit den physiologischen Variationen bereits geschehen ist. Dieser Aufgabe haben sich die Wissenschaftler des internationalen STARKonsortiums (RATS – Ratten, rückwärts gelesen) gestellt.

„Ziel unserer Bemühungen war es, subtile Variationen in der Erbinformation festzustellen, in denen sich die Zuchtlinien unterscheiden“, sagt Professor Dr. Norbert Hübner, Leiter einer Forschergruppe am Max-Delbrück-Centrum in Berlin-Buch und Koordinator des STAR-Projektes. „Wir wollten vor allem Variationen in einzelnen Buchstaben in der Erbinformation, so genannte SNPs, kartieren.“ Bestimmt man die Position der SNPs zueinander, entsteht eine Karte des Genoms, wie das Erbgut genannt wird. Die SNPs dienen als Meilensteine. Je dichter sie gesetzt sind, umso präziser kann man sich im Genom orientieren. „Etwa drei Millionen neue SNPs haben wir gefunden“, erklärt Dr. Kathrin Saar von der Bucher Arbeitsgruppe und Projektmanagerin im STAR-Konsortium. „Mehr als 20.000 gleichmäßig über das Erbgut verteilte SNPs haben wir in über 200 häufig genutzten Rattenstämmen kartiert. Und wir können Aussagen über die genetische Verwandtschaft der Zuchtlinien treffen.“ Damit stehen detaillierte genetische Karten für die funktionelle Analyse von Variationen im Erbgut zur Verfügung. Sie bieten Wissenschaftlern die Möglichkeit, im Rattenmodell zu beginnen, wenn sie nach Genen suchen, die für verbreitete Krankheiten des Menschen relevant sind.

Die Arbeitsgruppe Hübner hat diese neuen Werkzeuge der Rattengenetik eingesetzt, um Variationen im Erbgut zu finden, die mit Herzinsuffizienz in Verbindung stehen. „Wir haben uns für das Rattenmodell entschieden, weil es eine Zuchtlinie der Ratte gibt, die das Krankheitsbild der Herzinsuffizienz beim Menschen sehr gut widerspiegelt. Diese Ratten entwickeln spontan Bluthochdruck und prägen in der späteren Lebensphase eine Herzinsuffizienz aus. Sie werden als SHHF-Ratten bezeichnet“, erklärt Hübner. „Tiere eines anderen Stammes, die sogenannten SHRSP- Ratten, neigen nicht zur Herzinsuffizienz, obwohl sie ähnlich hohe Blutdruckwerte haben.“ Um die Variationen im Ratten-Erbgut zu finden, die mit Herzinsuffizienz einhergehen, wollten die Bucher Forscher die Erbinformationen von Ratten mit Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, Hochdruck-Ratten ohne Herzinsuffi- zienz und Ratten mit normalem Blutdruck vergleichen. Ratten aus der Linie mit Veranlagung zur Herzinsuffizienz wurden mit Tieren aus den anderen Linien verpaart. Bei Nachkommen aus den Kreuzungen wurden sowohl kardiovaskuläre als auch genetische Daten analysiert. Anhand der genetischen Variationen, die mit Herzinsuffizienz assoziiert sind, konnten die Bucher Wissenschaftler ein Gen identifizieren, das Herzinsuffi- zienz bei Ratten begünstigt. Es handelt sich um das Gen für ein Enzym, das lösliche Epoxidhydrolase genannt wird. Bei Ratten mit Veranlagung zur Herzinsuffizienz führt eine Variation im Gen zu mehr Enzym und damit zu überhöhter Hydrolaseaktivität. Weil das Enzym unter anderem Substanzen abbaut, die den Herzmuskel schützen, kann Überaktivität zu Schäden am Herzen führen. Um herauszufinden, ob die bei Ratten erhobenen Befunde auf  andere Arten übertragbar sind, wurden weitere Experimente durchgeführt. Untersuchungen an Mäusen und an Gewebeproben von Patienten mit Herzinsuffizienz haben die Bucher Wissenschaftler darin bestärkt, dass die Fehlregulation der Epoxidhydrolase das Risiko für Herzinsuffizienz nicht nur bei der Ratte, sondern auch beim Menschen erhöht. „Daraus können sich neue Ansätze für die Therapie der Herzinsuffizienz ergeben“, meint Hübner. „Unsere Ergebnisse liefern die wissenschaftliche Basis für die Erprobung von Wirkstoffen, die die Epoxidhydrolase hemmen.“