Maus steht Modell für Schlaganfallpatienten

Etwa 250.000 Menschen pro Jahr haben in Deutschland einen Schlaganfall. Die Mehrzahl der Betroffenen leidet anschließend unter Folgeschäden wie Lähmungen, Sprach- oder Sehstörungen. Forscher um Professor Dr. Norbert Hübner vom MDC haben in Zusammenarbeit mit französischen Kollegen nun ein Mausmodell entwickelt, mit dem sich Risikofaktoren für die Entstehung eines Schlaganfalls genau untersuchen lassen.

Ausgegangen sind die Forscher dabei von der erblich bedingten Erkrankung CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortial Infarcts and Leukoencephalopathy). CADASIL kann zu einer Form des Schlaganfalls führen, die vor allem die kleinsten Blutgefäße betrifft. Im Gegensatz zum klassischen Hirninfarkt, der häufig durch eine Arteriosklerose verursacht wird, hängt CADASIL mit Veränderungen in einem Gen zusammen, das „Notch 3“ genannt wird. CADASIL gehört zu den häufigsten genetisch verursachten Hirninfarkten, zählt aber dennoch zu den selteneren Krankheiten: Von 100.000 Einwohnern sind etwa vier Menschen betroffen. Ein frühes Symptom sind migräneartige Kopfschmerzen, die durch die charakteristischen Gefäßverengungen ausgelöst werden. Über die Jahre kommt es zu wiederholten kleinen Schlaganfällen, die letztlich zu einem Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit bis hin zur Demenz führen. Eine wirksame Behandlung gibt es bisher nicht. Zur Vorbeugung der Schlaganfälle wird - neben der Gabe von Acetylsalicylsäure - geraten, mögliche Risikofaktoren zu minimieren und Werte wie Blutdruck, Blutzucker und Blutfette im optimalen Bereich zu halten.

Dennoch spielt CADASIL in der medizinischen Forschung eine wichtige Rolle: „Es hat Modellcharakter für andere epidemiologisch bedeutsame Krankheitsbilder wie dem mikroangiopathischen Schlaganfall, bei dem kleinste Blutgefäße verengt sind oder der vaskulären Demenz, bei der die Durchblutung des Gehirns gestört ist. Wegen der ähnlichen Pathologie können wir von dieser speziellen Erkrankung sehr viel lernen“, sagt Hübner. Mit Hilfe eines künstlichen Chromosoms konnten die MDC-Forscher ein verändertes menschliches Notch 3-Gen erfolgreich in eine Maus einführen. Dazu bauten sie das veränderte Notch3-Gen in ein künstliches ringförmiges Chromosom (Plasmid) ein und befruchteten damit durch Mikroinjektion Eizellen von Mäusen. Da es sich nicht steuern lässt, wo sich die neue Erbsubstanz im Genom der Maus einfügt, haben Hübner und sein Team auch die großen regulatorischen Bereiche links und rechts des Notch 3-Gens in das Plasmid eingefügt. Diese regulatorischen Bereiche sind essentiell dafür, dass Notch 3 korrekt und in normalem Umfang abgelesen werden kann.

Der Versuch, den die MDC-Forscher erstmals für die Erkrankung CADASIL durchgeführt haben, ist gelungen: Das Gen wurde in das Mausgenom eingebaut und die genetisch veränderten Tiere haben eine ganze Reihe der Krankheits-Vorstufen entwickelt, die auch beim Menschen auftreten. So kam es tatsächlich zu einer Verengung und Blockade kleiner Blutgefäße, deren Folgen Schlaganfall sowie eine Verringerung der geistigen Leistungen sind. „Mit diesen Ergebnissen ist es nun - ergänzend zu zellbiologischen Untersuchungen - endlich möglich, mikroangiopathische Erkrankungen im Tiermodell nachzustellen. Wir können jetzt erforschen, wie es beim Menschen überhaupt zu dieser Erkrankung kommt und überprüfen, ob es noch andere Risikofaktoren als die bislang bekannten gibt und in welchem Ausmaß sich dann tatsächlich Schlaganfälle entwickeln“, sagt Norbert Hübner. „Und natürlich wird auch daran geforscht, wie es überhaupt dazu kommt, dass die Mutation im Notch 3-Gen bei CADASIL-Patienten zum Schlaganfall führt und wie dem in Zukunft Einhalt geboten werden kann.“