Humanisierte Mäuse als Testsystem für die Impfstoffentwicklung

Weltweit sind etwa 170 Millionen Menschen mit dem Hepatitis C-Virus (HCV) infiziert, vor allem in Entwicklungsländern. Antivirale Therapien sind teuer, mit starken Nebenwirkungen verbunden und schlagen nur bei einem Teil der Patienten an. Die meisten Erkrankten bleiben lebenslang infiziert. Ihnen drohen Spätfolgen wie Leberzirrhose und Krebs. Hepatitis C wäre am effektivsten durch einen Impfstoff gegen das Virus zu bekämpfen. Aber den gibt es bisher nicht.

Das liegt vor allem daran, dass die entsprechenden Tiermodelle für die Impfstoffentwicklung fehlen. Das HCV kann nur Leberzellen, so genannte Hepatozyten, des Menschen und einiger Primaten infizieren. Doch Versuche an Menschenaffen sind ethisch umstritten und teuer. Mäuse dagegen infizieren sich nicht mit dem HCV. Hier setzen die Forscher des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung um Professor Dr. Carlos A. Guzmán und ihre Kollegen des Human Vaccine Consortium an. Ihm gehören neben den Forschern aus Braunschweig Wissenschaftler der Medizinischen Hochschule Hannover, des Institut Pasteur, des Institut National de la Santé et de la Recherche Médical (beide Frankreich), des Academic Medical Center at the University of Amsterdam (Niederlande) und der Rockefeller University (USA) an. Gemeinsam wollen sie humanisierte Mausmodelle entwickeln. Das bedeutet im konkreten Fall, Mäuse mit humanen Hepatozyten und Zellen des humanen Immunsystems auszustatten, um an ihnen die Wirkung von Impfstoffkandidaten gegen das HCV zu überprüfen. Transplantationen von menschlichen Geweben und Zellen in die Maus gelingen nur, wenn speziell vorbereitete Empfängermäuse zur Verfügung stehen. In jedem Fall müssen die immunologischen Abwehrreaktionen ausgeschaltet werden. Soll das menschliche Immunsystem möglichst umfassend auf die Maus übertragen werden, müssen neben humanen Blutstammzellen auch Gene des Menschen, die für diverse Funktionen des Immunsystems wichtig sind, in die Maus übertragen werden. Deshalb schaffen die Wissenschaftler des Konsortiums zunächst mehrere Zuchtlinien von Mäusen mit Defekten im Immunsystem und statten sie mit menschlichen Genen aus. Im zweiten Schritt transplantieren sie entweder humane Blutstammzellen oder Hepatozyten in Mäuse dieser Linien. Es gilt, die Bedingungen für den Organtransfer zu optimieren: In welchen Empfängermäusen funktionieren die Komponenten des menschlichen Immunsystems am besten? Unter welchen Bedingungen lässt sich eine möglichst dichte Besiedlung der Mausleber mit humanen Hepatozyten erreichen? „Wir standardisieren und validieren alle Verfahren und achten darauf, dass sie in jedem Labor reproduzierbar sind“, erklärt Guzmán. „Für Tiermodelle, die zur Testung von Impfstoffen eingesetzt werden sollen, ist das unerlässlich.“

Im Jahr 2008 haben die Forscher des Konsortiums nach dreijähriger Arbeit ein wichtiges Etappenziel erreicht. Sie verfügen jetzt über validierte Verfahren, um Mäuse zu erzeugen, die entweder mit Zellen des humanen Immunsystems ausgestattet sind (HISMäuse) oder deren Lebern mit humanen Hepatozyten besiedelt sind (HuHEP-Mäuse). Solche Mäuse sind das Mittel der Wahl, wenn am Tiermodell Reaktionen menschlicher Organsysteme getestet werden müssen. Zudem kosten die humanisierten Mäuse trotz der aufwändigen Generierung deutlich weniger als Primaten und erlauben eine Reihe weiterer Anwendungen. An HIS-Mäusen können Impfstoffe getestet und Reaktionen des menschlichen Immunsystems untersucht, an HuHEP-Mäusen toxikologische und infektionsbiologische Fragen beantwort werden. 

Jetzt stehen die Wissenschaftler des Konsortiums vor der entscheidenden Herausforderung des Projektes. „Neben der weiterhin laufenden Arbeit an der Optimierung der beiden Modelle werden wir HIS- und HuHEP-Mäuse kombinieren“, sagt Guzmán. „Humane Immun- und Leberzellen in dieselben Mäuse zu transplantieren, das wird noch einmal sehr spannend.“ Die menschlichen Hepatozyten sind notwendig, um die Mäuse mit dem HCV zu infizieren. An den humanen Immunzellen lässt sich die Immunantwort auf die Infektion untersuchen. Und beides ist erforderlich, um Impfstoffe gegen das HCV testen zu können. Wenn es gelingt, solche Mäuse zur Verfügung zu stellen, dann ist ein Meilenstein erreicht. Dieses Maus-Modell wäre ein geeignetes Testsystem, um die Entwicklung von Impfstoffen gegen viele Humanpathogene voranzubringen, bei denen man bisher auf Primatenmodelle angewiesen war. Zudem könnten Impfstoffkandidaten im Hinblick auf ihre Wirksamkeit und Toxizität im Menschen deutlich besser beurteilt werden als mit konventionellen Maus oder auch anderen Tiermodellen.