Die Chemische Keule gegen resistente Bakterien

Mit Hilfe von Antibiotika können Ärzte viele der uralten Infektionskrankheiten des Menschen behandeln. Doch die Bakterien sind gegen die alten Waffen resistent geworden. Forscher am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig entwickeln jetzt neue. Etwa drei Millionen Menschen infizieren sich in Europa jährlich mit resistenten Keimen, gegen die herkömmliche Antibiotika wie Penicillin machtlos sind. Rund 50.000 dieser Patienten sterben daran. Schuld ist vielfach der sorglose Umgang mit Antibiotika. In Ländern wie Italien sind Antibiotika frei in der Apotheke erhältlich. Die Erreger stehen deshalb ständig unter Selektionsdruck. Wenn die Patienten dann aus Unwissenheit die Packung nicht wie vorgeschrieben bis zur letzten Pille nehmen, dann steigt die Wahrscheinlichkeit, dass sich resistente Keime bilden und sich verbreiten können. In Italien sind infolgedessen fast die Hälfte der untersuchten Infektionen mit Streptococcus pneumoniae nicht mehr mit Penicillin behandelbar. Und auch in Deutschland sind es schon sechs Prozent.

In den nächsten Jahren werden Ärzte immer öfter hilflos an den Krankenbetten stehen, wenn nicht rasch neue Antibiotika entwickelt werden - wie zum Beispiel Archazolid. Dr. Dirk Menche vom Helmholtzzentrum für Infektionsforschung in Braunschweig hat die Substanz aus dem Myxobakterium Archangium gephyra nun auf den Weg zur Anwendung gebracht, denn der Nachwuchsgruppenleiter konnte das Antibiotikum im Labor nachbauen. "Bisher ist dies der erste und einzige Syntheseweg", sagt der Chemiker stolz, der lange nicht wusste, ob der Synthese-Ansatz wirklich so gelingen würde. Denn das komplizierte Molekül besteht aus einem vielfach ungesättigten Polyketid-Macrolacton, einer Thiazol-Seitenkette und acht Stereozentren - acht halben Ringen mit Anhänger. Die Synthese ist vor allem deshalb wichtig, weil damit nun auch die dreidimensionale Form des Archazolid bekannt ist. Das ist eine Voraussetzung, um diesen Antibiotika-Typ weiter zu entwickeln und den Wirkmechanismus besser zu verstehen. Menche untersucht dabei, wie die Form des Moleküls dessen Funktion beeinflusst. Deshalb verbindet er Strukturanalysemethoden wie die Kernresonanzspektroskopie (NMR) mit chemischen Analyse- und Syntheseverfahren. Für eine industrielle Produktion sei der Syntheseweg zwar noch zu lang, "trotzdem gab es bereits erste informelle Anfragen aus der pharmazeutischen Industrie", sagt Menche. Denn Archazolid ist einer der "potentesten und selektivsten" Hemmstoffe bestimmter Transportproteine, der so genannten V-ATPasen. Diese versorgen normalerweise die unterschiedlichsten Transportprozesse durch die Zellmembranen mit Energie. Funktionieren sie nicht richtig, dann können Krankheiten wie Knochenschwund, Nieren-Übersäuerung und sogar Krebs die Folge sein. Weil Archazolide die V-ATPasen hemmen, können schon geringe Konzentrationen Wachstum und Teilung einer ganzen Reihe von Zelltypen behindern. Menches Arbeitsgruppe arbeitet nun an vereinfachten, aber ebenso potenten Archazolid-Varianten. "Ein Teil einer Seitenkette des Moleküls ist für die biologische Funktion nicht notwendig und kann weggelassen werden", berichtet er.

Praktischerweise lässt sich Menches mühsam erarbeiteter Syntheseweg auch für andere Antibiotika nutzen. Dazu gehört beispielsweise Etnangien, das die bakterielle RNA-Polymerase hemmt, welche für die Mikroben lebenswichtig ist. Zwar gibt es bereits ein Medikament, das diese RNA-Polymerase angreift, doch gegen diesen Wirkstoff haben die Bakterien vielfach Resistenzen entwickelt - nicht jedoch gegen Etnangien, sagt Menche: "Aufgrund unserer Erfahrungen mit Archazolid konnten wir bereits erste vereinfachte und stabilere Etnangien-Varianten entwickeln und haben eine besonders viel versprechende Verbindung schon zum Patent angemeldet."